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2018-12-25

  研发客

  凭借一项262例受试者的Ⅰ/Ⅱ期开放、多中心、单臂研究 —— CheckMate 040,纳武利尤单抗获得了美国FDA肝癌二线治疗的批准,成为全球首个获批肝癌适应症的免疫肿瘤药物。今年10月,在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布的肝细胞癌(HCC)的诊断、治疗和随访指南中,纳武利尤单抗成为唯一被推荐用于HCC一线治疗的PD-1抑制剂。它对于中国肝癌患者效果如何,以及何时能够在中国上市?

  PD-1抑制剂的“中国里程碑”

  2018年9月,CheckMate 040亚洲队列数据结果在CSCO年会上进行口头报告。根据CheckMate 040亚洲队列数据,此次亚洲病人占85例,其中,中国人占亚洲人群的53%。分析显示,接受过索拉非尼治疗的亚洲人群和ITT人群(意向性人群)的治疗反应和生存率是相当的,1/3亚洲患者生存超过2年。

  “如果CSCO指南要进行一线推荐,我们需要等待有更多中国患者入组的肝癌免疫治疗一线试验结果。”秦叔逵说。在已经发布的CheckMate 040数据中,一线治疗客观有效率约为20%,二线治疗约为15%,疾病控制率均达到54-55%。

  免疫治疗肝癌之役 路漫漫而曙光渐现

  当下,免疫治疗已经在肺癌和黑色素瘤领域大展拳脚,但在肝癌中的进展稍显落后。在秦叔逵看来,这与肝癌的特殊性有关。同一个时间,同一个病人,同一个脏器,有两类不同性质的疾病。一个是基础性肝病,比如病毒性肝炎、肝硬化、肝功能异常,还有带来的一些并发症等。另一个是高度侵袭、高度恶性、预后非常差的肝癌。因此,在诊断治疗时需要全面兼顾,既要控制基础肝病,又要控制肿瘤。

  “这样的情况,很少发生在其他类型肿瘤中,所以肝癌比较难治。这也是为何包括中国在内几乎所有的PD-1/L1抑制剂率先探索的适应症都不是肝癌。”秦叔逵分析道。

  尽管中国尚未有一款免疫治疗药物获批上市用于肝癌患者,但正处于临床试验阶段的药物中,除了打头阵的纳武利尤单抗外,还有帕博利珠单抗紧随其后。另一个由国内企业研发的卡瑞利珠单抗(SHR-1210),刚在今年9月CSCO年度学术会议上公布了二线治疗国人晚期肝癌Ⅱ期临床试验的初步报告。后两项试验也同样得出与CheckMate 040高度相似的结果。

  “由CheckMate 040作为开创性的研究,到后来KEYNOTE-224,再到SHR-1210研究,都充分证明了PD-1单抗在肝癌的二线治疗中有很好的效果。”秦叔逵进一步表示,免疫治疗所展现出的效果从根本上改变了过去我们对晚期肝癌的认知,肝癌可能不再是癌中之王。

  优势治疗,中国期待

  据秦叔逵介绍,免疫疗法与靶向治疗、传统放化疗相比,其优势首先在于明显提高了客观有效率;其次是将客观有效率和疾病的控制率转化为生存获益;再次它不是单药,PD-1在联合治疗中已经看到了很好的苗头。

  此外,安全性是不能忽视的一点。他表示,是药三分毒,希望一种药物没有任何一点毒性是不可能的,我们需要考虑的是:第一,毒性是不是可以预计,能否预先知道可能会出现什么毒性;第二,毒性是不是可以控制;第三,有没有办法预防和治疗;第四,这种毒性是否可逆的。“从这个意义来说,PD-1单抗治疗是符合这四个情况的,所以我们不太担心它的安全性问题。”秦叔逵说。

  “可以说从2015年CheckMate 040公布到现在的3年时间里,我们在晚期肝癌的治疗,特别是药物治疗上所取得的进步,超过了过去30年的总和。”秦叔逵看好免疫疗法在肝癌上的应用,尤其是免疫疗法的联合用药。作为临床医生,他更想看到的是这些创新药品能够早日在中国成功上市并应用到患者身上。

  问与答

  中国与欧美相比,在肝癌的标准治疗上有什么区别?

  秦叔逵:大的原则差不多,有一些小的区别。CSCO指南把奥沙利铂为主的化疗放在一线治疗,是因为我们做的亚太区临床研究获得了阳性结果。尽管这个研究欧美没有做,但他们也放进了NCCN指南并连续4年推荐,只是没有那么广泛地运用。现在,我们正在把奥沙利铂和PD-1抑制剂联合起来做一些尝试。

  第二,由于人种和疾病的一些差异,在用药的剂量强度和剂量密度上会做一些调整。肝癌药物在过去十年只有索拉非尼和奥沙利铂,最近一年开始,一线有仑伐替尼,二线有瑞格非尼,接着就是PD-1单抗。因为中国人的身形与欧美西方人相比,比较矮小,我们希望用药剂量使用公斤体重和体表体积而非固定剂量。比如纳武利尤单抗最初是每公斤3毫克,现在FDA说明书推荐的剂量是240mg每两周一次或者480mg每四周一次 ,而我们会更推荐使用每公斤3毫克。

  第三,我们还会做一些其他探索,比如中国的现代中药制剂,也会做一些互相的联合。临床研究和临床实践还是有一些不同,临床研究有严格的入组人群,有适应症的范围,到临床实践中,会在更广泛的人群中注重它的有效安全,有一些可能和临床研究中不太相符。

  CheckMate 040的研究数据显示,纳武利尤单抗一线治疗肝癌患者的客观有效率约20%,二线治疗约15%,有没有进一步的研究去分析这20%和15%更可能是哪一类人群?

  秦叔逵:免疫治疗已经进入了2.0的时代,第一是精准,第二是联合,第三是多样化。精准需要有一个因素来预测它的疗效和毒性。在肺癌上已经有肿瘤突变负荷(TMB)或PD-L1的表达来作为评价,但是在肝癌上有矛盾的地方。CheckMate 040的分析没有看到PD-L1的表达与疗效之间的关系。我们对免疫治疗的未来还是不够了解,需要进一步的研究。

  现阶段需要做一些探索,看是不是可以组合起来,比如TMB、新抗原、LDH等等。未来,从临床到实验室检测,我们需要有一套办法。但现阶段可能还达不到。尽管在肺癌上是非常明确的,但是其他肿瘤,不光光是肝癌,比如是肾癌、黑色素瘤,还没有看到有密切的关系。

  您作为《CSCO原发性肝癌诊疗指南》的编写组的组长,会不会推荐把免疫疗法写到指南里?如果会的话,您会推荐几线治疗呢?

  秦叔逵:我们已经推荐了。根据目前的治疗,我们推荐两个药物,首先是纳武利尤单抗,另外一个帕博利珠单抗,作为二线治疗。但由于临床研究的中国数据目前还不够充分,是否将其纳入中国的一线治疗还需要更多的证据。

  仑伐替尼在中国患者身上的效果非常好,并在今年9月在中国获批。未来您会怎么选择免疫治疗和靶向治疗这两种疗法,先用哪一个?

  秦叔逵:在仑伐替尼的临床试验中,中国亚组、亚洲亚组这些与HBV相关的亚组,都表现出有效的结果。所以,仑伐替尼对中国的肝癌患者、包括对携带HBV的中国肝癌患者的改善可能更好。不过也许不会单用它。根据初期研究的结果,仑伐替尼联合PD-1抑制剂,有效率有大幅度提高,甚至可以翻倍。

  PD-1抑制剂的客观有效率可以达到20%,加入仑伐替尼后这一结果可以达到40%以上,小样本数据甚至出现50%以上。这个联合用药的临床试验马上就要开始了。

  除了仑伐替尼,我们还在开展阿帕替尼联合PD-1抑制剂、奥沙利铂联合PD-1抑制剂的临床研究。此外,还有放化疗联合PD-1抑制剂、手术联合PD-1抑制剂、大分子靶向药联合PD-1抑制剂,以及联合不同免疫检查点抑制剂等。

  肝癌联合用药的研究,现在是如火如荼。据全球,到2018年为止,全球有2,250项PD-1抑制剂的研究,其中1,716项是联合治疗,所有我们想到的研究都已经开展了。抛开经济因素,(待PD-1抑制剂在中国获批上市后)我们首先考虑的是联合治疗,特别是有一些药物的联合治疗毒性不是太大。

  *截至目前,尚未有针对肝癌的免疫肿瘤治疗药物在中国获批。

  本文转载自“研发客”微信公众号


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